一．正常青春发育生理进展

    ● 体格和体态的发育

    ● 生殖器官和性征的发育、成熟

    ● 行为和心理的改变

    一.体格和体态的发育 

    生长突增

       起始期

         快速增长期    PHV        男性     28cm±

         减慢增长期                女性     25cm±

    身体各部位长度生长突增的时间差 肢体先于躯干、下肢先于上肢、肢体远端先于近端体态发育

                    正氮平衡

    雄激素          肩胛带软骨                男性身较高、肩部较宽、肌肉发达

                    细胞增殖反应

                    脂肪合成

    雌激素          骨盆带软骨细胞增殖反应    女性身材较矮、臀部较宽、体脂丰满

                    高浓度促进骨骺融合

    二.衡量骨骼发育的实验室指标

    ● 骨龄（BA）根据X线片上左手掌指骨、腕骨及桡尺骨下端骨化中心的发育程度来估算代表骨骼的成熟程度、判断身高增长的潜力

    ● 骨矿含量、骨密度（BMC、BMD）

    采用双能X线吸收仪（DXA）测定桡骨中下1/3交界处的骨组织得出骨盐沉积状况的定量指标、青春期出现增长速率的峰值

三.生殖器官及性征的发育、成熟 

    1.睾丸增大是男孩青春发动的最早征象

      睾丸增大—阴茎增大—阴囊皮肤变松、着色—阴、腋毛出现—胡须、喉结、变声，首次遗精平均发生在15岁±

    ⒉乳房发育是女孩首先出现的第二性征

      乳房发育—大、小阴唇发育、色素沉着—阴道分泌物增多—阴腋毛出现

      月经初潮平均发生在13岁±

      初潮是开始性成熟的标志，并意味着身高快速增长期的结束

    青春发育的正常年龄范围

      目前以女孩10周岁后开始乳房发育、13周岁左右出现月经初潮为正常

      男孩青春发育比女孩迟2年，以12周岁左右开始出现睾丸、阴茎增大等性征表现为正常        

    正常青春发育生理

    1. 青春期生长特征：第二性征出现和生长加速（pubertal growth spurt）

    2. 青春期身高突增（peak height velocity ） （PHV）历时1—2年

    3.PHV女孩在乳房Tanner2—3期，男孩在睾丸3-4期出现,以BA计，女在9-10岁，男在12-14岁

    4.PHV女孩约8cm/yr,男孩约9cm/yr.

    5.影响终身高的因素:基础身高;PHV峰值; PHV持续时间.

    生长发育的长期加速趋势

    ● 青春期各年龄组身高与过去比较每10年男孩增长2.3cm、女孩增长2.1cm、女孩初潮年龄每10年提前3～4个月

    ● 促进因素

营养的改善、生活条件优越、疾病减少、卫生知识普及等，主要是外界环境因素作用的结果

    ● 生长发育的长期加速有一定的限度

       性早熟及其研究进展

    ● 性早熟是一种生长发育异常，表现为青春期特征提早出现

    ● 近年来本病的发病率显著增高，已成为最常见的小儿内分泌疾病之一

    ● 临床流行病学调查显示，目前上海地区儿童性早熟的发病率为 1000 / 10万

    ● 女   ：男   ＝   4～5   ：1

    二、病因及发病机制研究进展

    （一）真性性早熟

    1.特发性性早熟

      下丘脑的神经内分泌调节功能异常

        CNS的兴奋性因素提前占优势

        下丘脑视前内侧核、弓状核提早产生过多的GnRH

      下丘脑－垂体－性腺轴提前发动、功能亢进

      女孩多见，占女孩性早熟的80%

       绝大多数在4~8岁出现

      发育顺序与正常青春发育相似，但提前并加速

      智力与心理状态与实际年龄相称

      生长加速为先兆、骨龄提前

    2.中枢神经系统病变

    CNS的器质性病变累及下丘脑－垂体，使其促性腺机能提前活跃

    ● 下丘脑错构瘤（hamartoma)

      先天发育异常：第三脑室底灰结节与乳头体之间，异位的神经组织过度增生形成。异位的GnRH神经元脉冲释放GnRH，不受正常的负反馈机制的抑制

●病毒性脑炎、脑膜炎、脑外伤、鞍上蛛网膜囊肿、脑积水

    ● 颅内肿瘤  视交叉胶质瘤、颅咽管瘤、垂体微腺瘤、松果体瘤等

                男孩远多于女孩，占男孩性早熟的60%

    先出现性早熟表现，至病情发展到一定阶段方出现中枢占位性症状，故应警惕

    3.  原发性甲状腺功能减低

    ● T3、T4  ↓       TRH ↑         TSH ↑ 、FSH↑、LH↑      PRL ↑    

    ● 部分甲低病例，女孩乳房发育、男孩睾丸增大，但生长仍缓慢，骨龄仍延迟。

    ● T4替代治疗后，早熟表现可逆转。

    (二）假性性早熟 

    1 .McCune-Albright 综合征

      体细胞的Gs蛋白a亚基的基因突变 →   第201位精aa为组aa或半胱aa替代→ Gs蛋白a亚基内在的GTP酶活性显著降低→腺苷酸环化酶的持续激活→  cAMP水平增高与累积→ 激素反应    细胞的增殖及自主性功能亢进

      几乎皆为女孩，性早熟伴同多种内分泌腺功能异常

      单或双侧长骨的骨纤维结构不良，同侧肢体皮肤牛奶咖啡斑

      性早熟是由卵巢黄体化的滤泡囊肿自主性的产生过多的雌激素所致

    2.家族性高睾酮血症

    ● AD ，仅男性发病

    ● 睾丸轻微增大，阴茎增长增粗，阴毛早现。骨骼生长加速，骨龄提前

    ● 血清睾酮显著升高，但对GnRH兴奋试验无LH、FSH升高的应答反应

    ● LH受体的基因发生点突变→受体第6跨膜区

    3.先天性肾上腺皮质增生症

    ● 因肾上腺皮质21羟化酶或11b羟化酶缺陷引起脱氢异雄酮（DHEA）分泌过多所致

●酶缺陷的根本原因是由于控制这些酶合成的基因突变所致AR，单基因遗传病，纯合子发病

    编码21羟化酶的功能基因为CYP21B基因，定位于第6号染色体的短臂上，基因突变类型：点突变 67％，30kb大片段缺失 19％，基因转化 8%,其它少见类型 6％

    ● 男性引起同性性早熟，但睾丸不增大；女孩引起异性性早熟（假两性畸形）伴原发性闭经

    4.卵巢肿瘤

    ● 因瘤体自律性分泌大量雌激素所致

    ● 乳房发育、乳晕及小阴唇有显著的色素沉着，阴道分泌物增多并可有不规则阴道出血

    ● 恶性—卵巢颗粒细胞瘤、泡膜细胞瘤  /良性—卵巢囊肿

    ● 肿瘤切除后阴道出血停止，第二性征可完全消退

    5.外源性

    ● 因摄入含性激素的药物或食物，如避孕药，含蜂皇浆、花粉、鸡胚、蚕蛹等的制剂所引起，近年来有逐渐增多的趋势

    ● 摄入的雌激素过多，可致乳房发育、乳晕色素沉着，女孩还可出现小阴唇色素沉着、阴道分泌物增多、甚至阴道出血

    ● 发病除了与摄入量的多少及时间长短有关外，还与小儿本身的体质有密切关系

    ● 停止摄入后，上述征象会逐渐自行消退

    （三）部分性性早熟

    单纯性乳房早发育

    ● 女孩为主，多在4岁以前出现，2岁以下更多

    ● B2多见，双侧。无乳头、乳晕增大或色素沉着

    ● 不伴有其他性征，无生长加速及骨龄提前

    ● 因患儿下丘脑稳定的负反馈机制尚未建立而有E2及FSH均一时性的增高所致

    ● 病程呈自限性，大多于数月或数年内回缩，或持续存在，个别的发展为真性性早熟

    三.诊断及鉴别诊断的研究进展

    （一）诊断思路

     ● 性征特点—同性抑或异性

     ● 确定发育程度

     ● 区分真性、假性还是部分性

     ● 病因系特发性抑或器质性

    （二）下丘脑垂体性腺轴功能的测定

    1.性激素测定

     ● 性激素分泌有显著的年龄特点

     ● 性早熟患儿性激素显著升高，且与病情严重程度呈正相关

    2.促性腺激素测定

    ● 对鉴别真性和假性性早熟意义较大

    ● 在青春早期其分泌特点为睡眠诱发的脉冲式释放，故一次血标本往往不能反映其真正的分泌水平

    ● 采用高灵敏度的检测方法（免疫放射、免疫荧光、化学发光 法），以睡眠时采集的系列血样来检测，更有鉴别诊断价值

    3.GnRH兴奋试验

    ● 反应垂体Gn储备情况，对鉴别真性和假性性早熟很有价值

    ● 对真性性早熟的临床分型及治疗方案的选择也有重要意义

    ● 以LHRH100mg/m2   iv ,  于0 ’、30’、60’、90’分别采血，测定FSH、LH

    （三）盆腔B超

    ● 了解内生殖器官的发育情况，以判断病情的严重程度及考核疗效

      观察子宫形态   管型、中间型、琵琶型

      测定子宫卵巢体积，卵泡直径、数量

    测定子宫内膜厚度

    ● 确定卵巢有无占位性病变

    (四）头颅MRI

    对CNS肿瘤等器质性病变所致真性性早熟的病因诊断很有价值

    ● 多方位成像

    ● 不受骨骼伪影干扰

    ● 对软组织有良好的分辨率

    ● 无放射性损伤

    ● 顺磁性造影剂可提高对微细病变的检出率

    （五）其它

    ● 肾上腺B超及放射性核素显像

    ● 长骨X线摄片

    真性性早熟的临床分类

    快速进展型

      病程较长，病情较重

      乳房 > B2期

      子宫、卵巢明显增大

      血清E2 > 20 μg/L

      GnRH兴奋试验 LH峰值>10 IU/L，LH/FSH >1

      骨龄提前2年或更多

    患儿病情进展迅速，发育的时相明显偏短，大多在乳房发育后1.5年甚至更短即出现月经初潮。如果未经及时恰当的治疗，随着病程的进展，患儿的骨骼成熟加速、骨骺提前融合的趋势更形加剧，约有半数患儿最终身高不足150cm。

    缓慢变化型

    ● 病程较短、病情较轻

    ● 乳房为B2期

    ● 卵巢较同龄儿稍增大，子宫无明显增大或稍有增大

    ● 血清E2 < 20μg/L

    ● GnRH兴奋试验 LH峰值<10 IU/L，LH/FSH <1

    ● 骨龄提前 < 2年

    患儿病情发展较慢，骨骼生长加速、成熟提前的趋势较缓和，对最终身高的不良影响相对较轻。

    生长相对迟缓型

    ● 生殖器官及性征的发育提前，但骨骼的生长、成熟相对滞后，身高比同龄儿较矮，身高增长速率较慢，未体现出进入青春期应有的身高快速增长，骨龄提前不明显甚至落后于实际年龄，骨宽度、骨矿含量及骨密度较低

    ● 垂体－生长轴与垂体－性腺轴的功能不同步，垂体－性腺轴的功能较活跃，但垂体－生长轴的功能显著滞后，骨骼的生长环节中存在障碍。如果未经恰当治疗，最终身高往往明显较矮。

    治疗的研究进展

    （一）药物治疗

    1.GnRH agonist

    ● 促性腺激素释放激素的拟似剂是目前治疗真性性早熟最有效的药物

    ● 作用机理  降调节垂体促性腺激素细胞表面的GnRH受体

                使GnRH受体与Gq蛋白－磷脂酰肌醇系统解偶联

                使垂体合成的促性腺激素分子发生变构

                从而导致促性腺激素分泌减少，生物活性降低

    ● 抑制作用是高度可逆的   

    GnRHa治疗中枢性性早熟的适应征

    1.女孩7岁前，男孩9岁前出现一项或两项性征者

    2. GnRH 刺激实验中LH浓度(LH峰/FSH峰的比值)已经达到青春期水平

    3.青春期发育进展迅速:身高增加快速、第二性征进展迅速、骨成熟加速

    4.用骨龄预测成人期身高<2 SD 或在后期随访中缺乏明显的生长潜能

    5.心理或行为因素

    GnRHa治疗的时限

      治疗主要抑制骨龄特别是骨龄在11～11.9岁时骨龄的进展

      改善10～11.5岁之间的Ht SDSBA 

      停止治疗时成人身高的预测值（PAH）显著高于最终身高

      建议12岁左右停药

    2.孕激素衍生物

    ●  反馈抑制垂体产生促性腺激素，使性激素水平降低，性征消退

    ●  对延缓骨骼成熟、控制骨骼生长过速无效，不能防止身材矮小

    ●  长期使用在部分患儿会引起体重增加及垂体ACTH分泌受抑制安宫黄体酮 (Provera)甲地孕酮 (Megestrol)          

    3.肾上腺皮质激素

    先天性肾上腺皮质增生症所致的假性性早熟

    需终生服用肾上腺皮质激素替代治疗.

    糖皮质激素首选氢化可的松.

    盐皮质激素首选9a氟氢可的松.

    治疗过程中定期监测17 aOHP、尿17KS及

    浆肾素活性以指导药量的调整.

    如出现真性性早熟则可予LHRHa治疗.

    （二）性早熟的治疗原则

    1.早期诊断及早期治疗

     身高增长的规律,治疗的时机与疗效密切相关,未治疗者病情多呈进行性发展

    2.不同的病情采用不同的治疗方案

    临床上患儿的病程长短、病情轻重不一，应针对不同的病程及病情，采用相应的治疗方案 

    3.生长激素联合治疗的时机

    凡在初诊时或治疗过程中出现身高、身高增长率或骨矿含量、骨密度低于同年龄儿童的性早熟患儿，特别是生长相对迟缓型的真性性早熟患儿，应及时采用基因重组生长激素与控制性早熟的药物联合治疗 

    4.维生素D和钙剂的补充

    凡骨矿含量及骨密度低于同年龄儿童的性早熟患儿，应同时给予钙剂及维生素D治疗 

    （三）手术治疗

    1.下丘脑、垂体、松果体部位肿瘤所致真性性早熟的患儿，可采用立体定向放射外科(X刀、g刀或高能粒子加速器等)治疗。

    2.确诊为性腺、肾上腺肿瘤引致假性性早熟患儿，应尽早手术切除。

    3 .先天性肾上腺皮质增生症所致的女性假两性畸形 （ 异性性早熟)患儿宜在6个月~1岁行阴蒂切除术，并于青春期后进一步做外阴、阴道整形手术。